虚拟筛选
Virtual Screening (VS)
技术原理
利用计算方法在大型化合物库中快速发现可能活性的候选分子，支持命中物发现与先导优化，兼顾效率、准确性与化学多样性。
应用领域
- 从商业/自建化合物库中筛选命中物
- 无结构信息或早期阶段的配体基发现
- 关键相互作用探索，指导对接与MD
- 命中优先级排序与购样清单生成
- 现有先导的系列扩展与同系物挖掘
技术方法
1. 前期准备与对接
靶点准备：获取高质量晶体结构（分辨率≤2.5Å）或AlphaFold预测结构，预处理步骤包括去除水分子、加氢、修复侧链、定义对接口袋；
配体库准备：结构标准化（去重、加氢、3D构象、能量最小化），转换为pdbqt格式；
UniDock对接：模式高通量筛选，提取最优分子进入下一阶段。
2. 质控与类药性过滤
对接质量：rmsd_lb≤2.0Å，配体效率LE≥0.3；
类药性：Lipinski五规则（MW≤500、logP≤5、HBD≤5、HBA≤10）；
毒性警示：剔除PAINS结构、反应性基团（醛基、环氧基等）。
3. 骨架聚类与ADMET评估
骨架聚类：Murcko骨架聚类，Butina算法（Tanimoto阈值0.7-0.8），确保结构多样性；
ADMET预测：口服生物利用度、Caco-2通透性、CYP450抑制、hERG毒性、血脑屏障通透性等；
合成可行性：合成步骤≤5步，手性中心≤2个。
4. 精对接与验证
柔性精对接：口袋5Å内残基侧链柔性，exhaustiveness=16；
MM/GBSA重打分：单帧结合自由能计算，ΔG≤-7.0 kcal/mol，富集因子提高2-3倍；
相互作用验证：氢键、盐桥、π-π堆叠分析，确保与关键残基形成特异性相互作用。
软件平台
交付成果
- 50-500个最优分子候选清单（含供应商信息、综合评分、排名）
- 多样性代表集与骨架分组，优先级建议与购样清单
- 对接姿势文件与MM/GBSA结合自由能数据
- ADMET性质摘要与相互作用指纹分析报告
- 完整方法与参数报告：数据流、筛选流程、模型评估
常见问答
没有蛋白结构能否做 VS？
可使用AlphaFold4结构。
命中率大概多少？
取决于靶点可成药性与先验信息，典型 1–10%；融合多策略与严格过滤通常更稳健。
需要购买多少化合物验证？
常见 20–200 个，建议覆盖高分与多样性代表，并保留阳性/阴性对照。
如何保证"新颖性"？
可设定与已知化合物的 Tanimoto 阈值并做系列去重，同时标注可专利空间的结构要点（不构成法律意见）。
服务信息
1–3 个工作日（≤1000 万分子,非自建库；更大规模按量并行计算与排期）
- • 受体结构（PDB/模型）与口袋信息
- • 筛选库来源与规模（商业库/REAL 虚拟库/自建库），是否需要去重与并购样对照
- • 约束条件：必需相互作用、理化窗口、给药途径（口服/CNS 等）
- • 期望产出规模与时间
富集度评估、对照分子回收率
支持 NDA，提供全流程操作记录与结果可追溯性
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